메디칼타임즈=강윤희 위원 필자는 칼럼에서 몇차례 중앙약사심의위원회(중앙약심)의 문제를 지적한 바 있다(대표적 칼럼 – 중앙약심 투명치 않으면 약사법 개정 공염불, 2021.5.10.). 허가든 허가취소든 막대한 영향력을 행사하는 중앙약심의 운영이 투명하지가 않고, 회의과정도 투명하지가 않기 때문이다. 예를 들어 중앙약심위원 풀(pool)은 어떻게 수집될까? 필자가 알기로는 식약처가 알음알음 전문가들을 섭외해서 모은 것이다. 그렇기에 약심 위원 풀(pool) 자체가 식약처로부터 독립적이기도 어렵고, 풀(pool) 자체가 매우 적다. 중앙약심과 비슷한 역할을 하는 식약처 전문가회의의 전문가 풀(pool) 또한 마찬가지이다. 예를 들어 필자가 식약처에서 임상시험 중 발생한 예상하지 못한 중대한 약물부작용(SUSAR)을 검토하는 과정에서 있었던 일이다. 한 임상시험 중 출혈로 환자가 사망하는 사례가 발생했다. 해당 임상시험용의약품은 혈소판기능장애를 일으켜 이로 인해 출혈을 일으킬 수 있는 약물이었다. 그런데 임상시험계획서상 grade 2 이상의 출혈 발생시에는 투약 중지가 명시되어 있었는데, grade 1 출혈에 대한 조치가 명시되어 있지 않았다. 해당 사례는 grade 1의 출혈이 두 차례 발생한 후 중대한 출혈이 발생하여 사망하였기 때문에, 필자는 grade 1 출혈시에도 약물 투여 중지를 고려해야 하며, 혈소판기능이상에 의한 출혈이므로 혈소판수가 정상이더라도 출혈시 혈소판수혈을 고려할 것을 임상시험계획서에 명시할 필요가 있다고 의견을 제시했다. 그런데 식약처는 다국적제약회사에 지나친 의견을 제시하는 걸 염려했고, 결국 전문가회의를 갖기로 하였다. 문제는 식약처가 가지고 있는 전문가 풀(pool)에 혈액종양내과는 여러 명 있었지만 혈소판기능장애에 비교적 전문가라고 할 수 있는 혈액내과 전문의는 단 1명밖에 없었다. 필자는 혈소판기능장애가 임상에서도 매우 드물기 때문에 혈액내과 전문의를 몇 명 더 섭외해 전문가회의를 하자고 하였으나 받아들여지지 않았고, 단 1명의 혈액내과 전문의는 회의 참석이 어려운 상황에서 필자의 간곡한 탄원(?)으로 간신히 서신의견서를 받을 수 있었는데 이 분의 의견은 필자의 의견과 동일했음에도 불구하고, 전문가 회의에 참석한 다른 전문가들의 견해에 따라 임상시험에 대한 조치는 축소될 수밖에 없었다. 즉, 전문가회의든 중앙약심이든 식약처는 진짜 해당 사안을 가장 올바르게 판단할 수 있는 전문가를 정할 수 있는 능력 자체가 없다고 생각된다.  최근 식약처는 중앙약심 결과에 기초해서 네이처셀의 조인트스템 허가를 반려했는데, 중앙약심 회의록과 식약처의 의견에 따르면 임상시험의 유효성 지표를 만족했더라도 임상적 유의성이 부족해서 허가를 반려했다고 한다. 또 해당 중앙약심의 위원장은 임상적 유의성이라는 것이 무엇인지를 설명하면서 고혈압 치료제의 예를 들었는데, 고혈압 치료제가 임상시험에서 혈압을 통계적으로 유의하게 떨어뜨렸을지라도 그것이 실제 임상에서 유의한가는 별도로 평가해야 한다는 의견이었다. 어떤 규제기관이 고혈압 치료제가 3상 임상시험의 유효성 평가지표를 만족한 경우에 별도의 임상적 유의성을 검토하는가? 또 설사 임상적 유의성을 별도로 검토한다고 할지라도 그 임상적 유의성을 판단할 수 있는 전문가는 실제 임상에서 고혈압을 치료하고 있는 의사들만이 할 수 있을 것이다. 하여 필자는 임상적 유의성이 부족해서 허가를 반려했다고 하는 조인트스템 2차 중앙약심에 과연 임상에서 퇴행성관절염 진료경험이 많은 정형외과 전문가가 몇 명이 참석했는지 궁금하다. 퇴행성관절염 치료제의 임상적 유의성을 퇴행성관절염을 진료해 본 경험도 없는 줄기세포 치료제 전문가가 더 잘 할 수는 없고, 사실상 회의록을 자세히 읽어보면 임상적 유의성에 대한 논의보다는 줄기세포 치료제가 가져야 하는 어떤 당위적인 과학적 유효성에 대한 논의가 주이기 때문이다.  2019년 KBS 추적60분은 "가짜 약의 탄생 그리고 식품의약품안전처"라는 제목으로 인보사 허가과정의 문제점을 방송한 적이 있는데, 이 방송에서도 중앙약심의 문제를 비교적 자세하게 다룬 바 있다. 이 방송에서 한 (전)약심의원은 중앙약심이 사실상 식약처의 미리 정해진 결론을 뒷받침하는 거수기 역할을 하고 있다는 솔직한 의견을 밝히기도 했다. 인보사는 1차 중앙약심에서 2/3가 허가를 반대했으나 2차 중앙약심의 심사위원이 바뀌면서 허가되었던 치료제이다. 조인트스템은 인보사와는 거꾸로 1차 중앙약심에서는 임상적 유의성을 인정했다가 2차에서 임상적 유의성을 인정하지 않은 경우이다. 둘다 참으로 석연치 않다. 참고로 필자는 네이처셀과는 어떠한 이해충돌도 없음을 밝혀둔다. 다음 칼럼에서는 중앙약심의 투명한 운영을 위한 제언을 다뤄 보고자 한다. ※칼럼은 개인 의견으로 본지 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.

메디칼타임즈=문성호 기자신풍제약은 25일 코로나 치료제로 개발 중인 피라맥스(피로나리딘인산염과 알테수네이트 복합제)의 필리핀 임상 2/3상 stage 1의 톱라인(Top line) 분석 결과를 발표했다. 회사 측에 따르면, 필리핀 2/3상 임상시험은 피라맥스의 유효성과 안전성을 확인하기 위해 402명을 대상으로 두 단계로 구분돼 진행된다. 두 단계 중 Stage 1은 20명의 경증, 중등증 및 중증 코로나 감염 환자를 대상으로 공개 임상, 비대조군 시험으로 진행됐다.이번 완료된 Stage 1에서는 경증환자 8명(40.0%), 중등증환자 3명(15.0%), 중증환자 9명 (45.0%)이 모집됐다. 환자들의 평균연령은 49.7세였으며, 피라맥스 투여 후 28일 동안 안전성 평가를 포함해 예후 개선효과와 바이러스 억제 효과를 관찰했다는 것이 회사 측의 입장이다.투약 후 28일까지 WHO 점수 변화를 분석한 결과, '증상이 개선된 환자 비율'(WHO 점수 2점 이상 개선된 환자 비율)은 치료목적으로 입원한 환자에서 93.8%였으며, 이 중 적극적인 산소치료가 필요치 않은 경증-중등증 입원 환자에서는 100%, 기저시점부터 적극적인 산소치료가 필요했던 중증 입원 환자에서는 88.9%였다. 특히 중증 입원 환자에서 적극적인 산소치료 종료까지의 시간을 관찰한 결과 중앙값이 7일 이었으며 코로나 감염으로 인해 기저시점부터 폐렴 증상이 있었던 13명의 대상자 중 92.3%인 12명의 폐렴 환자는 피라맥스 복용 후 폐렴 증상 악화 없이 모두 완쾌됐다. 폐렴증상이 중도에 악화됐던 1명의 환자도 완쾌돼 퇴원했다.바이러스 억제 효과의 경우, 피라맥스 복용 3일째 코로나 바이러스 RNA 부하량이 기저시점 대비 99.3%로 감소한 결과가 관찰됐다.약물이상 반응으로는 선행 임상시험을 통해 관찰되었던 구토 1건과 메스꺼움 1건이 보고되었고 예상하지 못한 중대한 약물이상반응(SUSAR)은 없었다. 신풍제약은 "이번 필리핀 임상 2/3상 Stage 1은 대규모 대상자 모집을 앞둔 Stage 2를 위해 설계된 임상시험의 특성상 적은 환자수와 비대조군, 공개 임상으로 설계됐다"며 "최초로 중증환자에서 임상지표의 개선 가능성과 안전성을 확인할 수 있었으며 국내 임상 2상 결과와 유사한 경향성을 다시 한 번 확인할 수 있었다"고 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자작년 의약품 및 의료기기 임상 관련 관리자료 및 임상 실시상황 보고서 제출 기한이 임박해 주의가 요구된다. 특히 참여자 부족 등 실제 실시되지 않은 임상이라도 종료보고가 없었다면 보고 대상에 해당한다는 점에서 종료보고 여부 확인이 필요하다.14일 식품의약품안전처는 2022년도 의료기기·의약품 임상시험 관리자료 및 실시상황 보고서 제출 기한을 각각 2월, 3월 말로 예고했다.보고 대상은 작년 1월부터 12월 31일까지 2021년 기간 내 실시한 임상시험이 모두 포함된다. 임상시험 기관장의 경우 식약처장의 승인 제외 임상까지 포함해 관리자료를 제출해야 한다.먼저 의약품을 살펴보면 의뢰자의 경우 시험대상자 미등록 등 전년도에 실시하지 않은 임상시험이라도 식약처에 종료보고가 없었다면 보고 대상이다. 보고 제외 대상은 안전성조사나 PMS와 같은 임상에 포함되지 않는 후향적 관찰연구 및 미승인 4상 임상 등이다.실시상황 및 안전성 정보 요약 보고서에는 등록 대상자 수, 시험책임자, 완료 대상자 수, 중도 탈락 대상자 수, SUSAR(약물이상반응)이 포함된다.의약품 임상시험기관의 경우 2021년 실적이 없더라도 보고해야 하며, 2022년 시험실시기관 지정을 철회했거나 취소된 기관도 보고대상이다.의료기기는 해당기간 중 피험자가 등록되지 않아 실제 임상시험을 진행하지 못했거나, 임상시험이 종료돼 종료보고 한 건도 실시상황 보고 대상에 포함되며, 12월 31일까지 종료보고 한 임상시험은 보고 대상에 포함되지 않는다. 또  의료기기를 사용한 관찰연구 등 의료기기 임상시험이 아닌 연구도 보고 대상에서 제외된다.의료기기 임상 관리자료에는 임상 심사위원회 심의 주기부터 위원 구성 현황, 구성일이 포함됐고, 임상시험 관련 인력 현황에는 시험자 및 임상 행정업무 담당 인력, 의료기기 관리자, 연구간호사, 의공학자, 문서보관 책임자까지 나눠 기재토록 했다.임상시험계획을 승인받은 자는 식약처 승인 건별로 임상시험용 안전성 평가 요약자료를 포함한 임상 실시상황 보고서를 제출해야 한다.안전성 평가 요약자료는 ▲피험자 안전 위협 ▲임상시험 실시여부에 영향을 미치는 사항 ▲심사위원회의 결정을 변경해야 하는 사항 등 안전성과 관련해 긴급히 식약처장에게 보고해야 하는 사항이 있는 경우 조치결과를 포함해 작성해야 한다. 

메디칼타임즈=강윤희 위원 필자는 이미 정부의 백신부작용 인과관계 평가의 문제점을 두 번이나 다루었다. 의학적으로 깊이 다루지 않은 이유는 정부의 백신부작용 인과관계 평가가 의학을 언급하지 않더라도 상식적으로 잘못됐기 때문이었다. 과학/의학이 상식을 벗어나지 않는다. 그러나 필자는 정부가 자신들이 내린 인과관계 결과를 바꾸지는 않을 것이라는 불안함을 느끼게 됐다. 돌아보면 식약처를 대상으로 1인 시위를 하면서 정부 조직이 자신들이 잘못한 것을 결코 인정하거나 번복하지 않으며, 자신들의 조직에 불리하다면 거짓말도 하는 것을 뼈저리게 경험했기 때문이다. 질병관리청은 다를거라고 생각하는 것은 지나치게 낙관적인 생각임을 깨닫고, 이번 칼럼을 통해 정부의 인과관계 평가가 왜 잘못됐는지를 과학적/의학적 근거에 기초해서 기술하고자 한다. 개별사례의 예시들이 필요해서 필자의 칼럼 중 가장 긴 칼럼이 될 것 같다. 그러나 백신부작용 피해자들에게 조금이라도 도움을 드리고자 함이니 이해해주시기 바란다. 의약품(백신 포함)과 의료기기 등 인체에 투입되는 의료성분의 부작용에 대한 평가는 기본적으로 비슷하다. 의학적인 용어상 이상반응이 타당하므로 이후 문장에서는 이상반응으로 기술하겠다. 이상반응을 평가할 때 4가지 정도를 평가한다, 이상반응의 강도(severity), 중대함(seriousness) 여부, 예상됨(expectedness 또는 listedness) 여부, 인과관계(causality) 여부이다. 강도, 중대함의 분류 또는 정의는 구글링을 하면 쉽게 나오니 그 설명을 생략하겠다. 예상됨의 여부(expectedness 또는 listedness)는 임상시험 또는 시판 후 안전성 정보 수집에 따라서 인과관계가 있다고 이미 평가된 이상반응을 의미한다. 예를 들어 화이자 코로나백신은 임상시험을 통해 주사부위 통증, 발열, 근육통 등의 이상반응이 매우 흔하게(10% 이상의 빈도를 의미함) 발생할 수 있음이 입증됐다. 이런 이상반응은 화이자 백신을 조건부허가할 때부터 허가상 주의사항에 이미 기술돼 있었다. 또 화이자 백신은 미국에서 시판 후 안전성 정보 수집을 통해 심근염 및 심막염의 위험이 증가한다는 것이 밝혀졌고, 이 또한 화이자 백신의 허가상 주의사항에 업데이트 돼 기술돼 있다. 그런데 필자가 백신부작용 피해자들이 받은 질병관리청의 인과관계 통보서를 볼 기회가 있었는데, 거의 모두가 분류상 관련성이 적음 범주에 속해 있었다. 너무 이상했다. 백신부작용의 인과관계 평가에 있어서 그 부작용을 설명할 수 있는 다른 강력한 근거(strong evidence)가 되는 기저질환 등이 없다면 관련이 있다고 평가돼야 하는데, 기저질환이 전혀 없는 젊은 사람들에서도 전부 관련성이 적다고 평가되다니. 뭔가 잘못돼도 한참 잘못됐다. 그 원인을 곰곰히 생각해 보니 정부는 허가사항에 기술된, 즉 예상되는 이상반응에 대해서만 그 인과관계를 인정하고, 그 외는 전부 관련성이 적음으로 판정을 내리고 있다. 그러나 이는 매우 치명적인 오류이다. 왜냐하면 인과관계 평가는 예상됨, 즉 expectedness 와는 별개로 개별적으로 이루어져야 되기 때문이다. 예를 들어 화이자 백신 접종 후 발생한 심근염이라고 해서 모두 백신과 관련이 있는 것이 아니다. 개별 사례별로 백신과 관련이 있을 수도 있고, 관련이 없을 수도 있다. 마찬가지로 아직 허가상 주의사항에 기술될 정도의 예상되는 부작용이 아닐지라도 개별사례에 대한 인과관계 평가의 원칙에 따라 충분히 인과관계가 있다고 평가될 수 있는 것이다. 그렇기 때문에 아직 안전성이 충분히 입증되지 않은 의약품의 임상시험 중 발생하는 예상하지 않은 중대한 약물부작용(suspected unexpected serious adverse reaction, SUSAR)에 대해서 연구자(해당 환자의 주치의라고 볼 수 있음)는 개별 사례에 대해 인과관계 평가를 원칙에 따라 수행해야 하며, 유럽의 식품의약품안전처라고 할 수 있는 EMA는 이 연구자의 인과관계를 회사 등이 downgrade, 즉 저평가하지 말도록 지침에 명시하고 있다. 그런데, 정부는 백신부작용 평가에 대해서 해당 주치의의 인과관계 평가, 역학조사관의 인과관계 평가, 부검의의 인과관계 평가 등을 전부 무시한채 허가상 주의사항에 명시되지 않은 예상되지 않은 이상반응은 전부 관련성 적음으로 평가하고 있는데 이는 의학적으로 아무런 근거없는 행태임을 밝힌다. 개별 사례(individual case)의 인과관계 평가에서 중요한 2가지는 시간적 연관성(temporal relationship)과 더불어 과학적 개연성(biological plausibility)이다. 이 2가지를 충족할 때 백신과 인과관계가 있다고(related) 평가한다. 이는 WHO의 백신 인과관계 평가 지침에 기술돼 있는 내용이다. 예를 들어 백신 접종 후 수일내 백혈병이 발생한 경우 시간적 연관성, 과학적 개연성 2가지 모두 충족되지 않는다. 백신이 어떤 발암 과정을 일으킨다고 가정하더라도 발암의 결과가 나타나기까지는 최소한 수개월이 필요하며(일본의 히로시마 원자폭탄 투여와 같은 강력한 발암물질 노출 후에도 바로 암이 발생한 것이 아니다), 백혈병은 백신이 우리 몸에 작용하는 일반적인 면역학적 기전으로 발생하는 암이 아니다. 다만, 백신 접종으로 인한 면역반응이 환자가 이미 가지고 있는 백혈병의 발현 시점에 영향을 줄 수 있고, 또한 기저 백혈병의 악화에 영향을 줄 가능성을 완전히 배제할 수는 없으나, 아직까지는 그 근거가 매우 희박하며, 기저 백혈병 자체가 strong evidence라고 할만한 다른 원인이므로 '관련성이 적음' 또는 '관련성이 없음' 이라고 평가하는 것이 타당하다. 또 다른 사례를 살펴보자. 이미 언론에 이름이 노출됐으니 실명을 언급하겠다. 김지용씨는 아스트라제네카 백신 접종 10시간 정도 뒤 발열, 오한, 구토 증상이 발생했고, 다음날 사지마비 증상이 발생했다. 최종진단명은 급성척수염이었다. 김지용씨의 이상반응이 백신 접종 10시간 뒤 시작된 점은 아스트라제네카 백신 접종 후 발생하는 이상반응의 전형적인 시간적 패턴이며, 그 연속선상에서 급성척수염이 발생했기 때문에 시간적 연관성에서 타당하다. 또한 아스트라제네카 백신은 T 세포 면역반응이 mRNA 백신 대비 강한 백신이며, 임상시험 중 백신과 인과관계가 있다고 평가된 급성횡단성척수염이 보고됐다. 또한 급성척수염은 기전상 자가면역성 T 림프구와 관련이 있을 수 있으므로 과학적 개연성도 타당하다. 즉, 이 사례는 시간적 연관성, 과학적 개연성 모두 타당하다. 이런 상황에서 김지용씨가 급성척수염을 일으킬 만한 다른 원인(예를 들어 다발성경화증과 같은 기저질환 등)이 있다면 인과관계 평가 결과는 '가능함(possible)' 범주에 해당하며, 백신과 기저질환 모두 원인이 될 수 있다는 평가이다. 그러나 김지용씨는 기저질환이 없었으며 백신 접종 전까지 신체무탈한 건강한 20대 청년이었다. 그러므로 이상반응을 설명할 수 있는 다른 원인이 없으므로 이 경우 인과관계 평가는 '상당히 확실함(probable)'으로 평가하는 것이 의학적으로 타당하다. 그런데 질병관리청의 인과관계 결과는 가능성이 적음(unlikely, 백신과 이상반응에 대한 자료가 충분하지 않은 경우, 질병관리청 기준상 4-1)이었다. 위에 언급한 것과 같이 질병관리청의 인과관계 평가가 허가상 주의사항에 명시되지 않으면 절대로 1~3 범주의 평가를 받을 수 없기 때문인데, 이는 인과관계 평가를 예상됨의 구조 안에 매몰시킨 기형적인 평가에 기인한다. 한 사례를 더 살펴보자. 이남훈씨의 20대 딸은 모더나 접종 후 5일 뒤 갑자기 쓰러진 후 끝내 사망했다. 담당 의료진들은 혈소판감소성 혈전증을 의심해 질병관리청에 PF4 자가항체 검사를 요청했으나 모더나 백신은 관련이 없다고 검사조차 거부했다. EMA의 아스트라제네카의 혈소판감소성 혈전증에 대한 50페이지에 달하는 보고서에 따르면 이 이상반응은 백신 접종 후 3~14일 사이, 즉 백신에 대한 항체생성이 시작되고 증가하는 시기에 대부분 발생한다. 그러므로 시간적 연관성에서 타당하다. 혈소판감소성 혈전증은 아스트라제네카/얀센 백신에서 더 흔하게 발생하지만 mRNA 백신 접종 후에도 보고된 사례들이 있으므로 과학적 개연성도 있다. 당시 역학조사관은 "예방접종 후 이상반응이 발생한 시기가 시간적 개연성이 있으며, 어떤 다른 이유보다도 백신 접종에 의한 인과성이 인정된다"고 기록했다. 그러나 질병관리청의 결과는 가능성이 적음(unlikely, 백신보다는 다른 이유에 의한 가능성이 높은 경우, 기준상 4-2)였다. 그 다른 이유는 이 분의 경우 lupus anticoagulant 양성 소견이 있었고, 질병관리청은 이 검사소견에 따라 이 분이 혈전증의 위험소인을 가지고 있었다고 평가한 것으로 보인다. 그러나 필자는 이 분의 의무기록을 살펴볼 기회가 있었는데(당연히 환자 보호자의 승인하에 살펴보았음), lupus anticoagulant 외 다른 항인지질 항체는 모두 음성이었다. Lupus anticoagulant 검사는 위양성이 상당히 있는 검사이기 때문에 이 소견 하나만으로는 이 분이 혈전증의 소인을 가지고 있었다고 판단하기 어렵거니와 심지어 혈전증의 소인이 있었다고 하더라도 이 분의 임상사례가 매우 끔직하리만큼 catastrophic한 점을 고려하면 백신이 영향을 반드시 미쳤을 것이라고 판단하는 것이 오히려 과학적으로 타당하다. 인과관계 평가는 정량적인 것이 아니고 정성적인 것이기 때문에 전문가라고 해도 그 결과가 다를 수 있다. 아스트라제네카가 횡단성척수염 1예에 대해서 신경과 전문의들로 구성된 회의를 통해 인과관계가 있다고 평가한 사례와 같이 전문가들의 인과관계 평가가 일치하지 않는 경우 해당 임상분야의 전문가들로 구성된 위원회에서 결론을 내리는 것이 타당하다. 그러나 이 사례의 경우 해당 환자의 주치의, 역학조사관 모두 인과관계가 강력히 있다고 평가한 점은 사실상 그런 위원회까지 필요하지 않으며, 질병관리청이 이들의 인과관계를 downgrade하는 비윤리적인 행위를 했음을 보여준다. 정리하면 질병관리청은 인과관계 평가를 예상함(expectedness)이라는 구조 속에 묶어서 기형적으로 판단하는 매우 위험한 오류를 범했다. 그래서 '안전성 정보가 쌓이면, 즉 expectedness가 입증되면 소급해서 적용한다'는 얘기만 하고 있는 것이다. 그러나 인과관계 평가는 반드시 개별사례별로 독립적으로 이루어져야 한다. 질병관리청은 부디 오류를 인정하고 개별사례의 인과관계 평가를 다시 하기 바란다. 그리고 해당 환자의 주치의, 역학조사관, 부검의의 소견조차 무시하고 인과관계를 downgrade 하는 것은 비윤리적인 제약회사조차도 하기 어려운 파렴치한 행위이다. 질병관리청의 이와 같은 비윤리적인 행위를 규탄한다. 의학한림원은 의료계의 명망있는 어르신들의 모임이라고 알고 있다. 질병관리청이나 식약처가 얼마나 무능하면 백신안전성에 관해 한림원에 넘겨버렸는지 이해할 수 없지만(사실은 이해한다. 그럴 능력이 없으니 어쩔 수가 없었겠지), 한림원의 의료계 원로들은 단순히 학문적인 고찰 수준에 머무르는 것이 아니라 정부의 백신부작용 인과관계 평가가 얼마나 잘못됐는지를 지적, 책망하고 올바르게 이끄는 역할을 해야 할 것이다. 그런 역할을 하지 못한다면 솔직히 안하는게 낫다고 생각하며, 의학한림원은 그저 의료계 원로들의 교제모임 정도로 생각하겠다. ※칼럼은 개인 의견으로 본지 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.

메디칼타임즈=최선 기자 임상시험 의약품의 안전성 관리 정기보고 제도(Development Safety Update Report, DSUR)가 추진되면서 어떤 품목을 대상으로, 어떤 방식으로 적용하는지에 대한 자세한 방법론에 관심이 집중되고 있다. 당장 내년부터 신약을 대상으로 문헌 및 관찰연구 등 안전성 정보를 수집하고 평가해 제출해야 하는 만큼 업체들의 자세한 방법 숙지가 요구되고 있는 상황. 이러한 가운데 식품의약품안전처는 31일 DSUR 정책 시행에 따른 제도운용 세부 내용을 담은 DSUR 가이드라인을 마련했다. 자료화면 현행 안전성 정보 보고는 중대하고 예측하지 못한 부작용(SUSAR) 보고에 그친다. 반면 내년 본격 시행되는 DSUR은 임상시험약의 문헌, 관찰연구 등 포함해 모든 안전성 정보를 종합적으로 평가해 정기적 보고서 형태로 제출해야 한다. 대상자는 임상시험계획의 승인을 받은 자로 안전성 정보 평가 결과 보고 의무가 부여되며 실효성 있는 처분을 위해 위반사항의 횟수에 따른 가중처분 기준 및 거짓 보고/미보고의 경우에도 처분할 수 있도록 기준이 마련됐다. 가이드라인에 따르면 DSUR 범위는 ▲(시판 허가 여부와 상관 없이) 중재적 임상시험으로부터 얻은 자료 및 발견사항 ▲시판 후 임상시험으로 부터 수집된 유의미한 정보 ▲시험약에 대한 내용을 중심 주제로 대상자의 안전과 관련된 경우 대조약 관련정보를 포함한다. 주의해야 하는 점은 시판 후 안전성 보고(PSUR)과 DSUR이 독립적으로 운용된다는 점이다. 식약처는 "시판 의약품의 임상에서 발견된 안전성 정보는 DSUR에 포함해야 하나, 이는 시판 후 안전성과도 관련이 있어 PSUR에도 보고돼야 한다"며 "DSUR과 PSUR간의 중복이나 반복되는 부분이 있을 것으로 예상되지만 집중하는 주제 및 작성 주기가 달라 두 보고서는 독립적으로 작성돼야 한다"고 설명했다. 한편 단일 유효성분에 대해선 단일의 DSUR의 작성이 권장된다. 만일 의뢰자가 관련 데이터를 모두 사용할 수 없는 경우 DSUR의 서론에서 이를 설명해야 한다. 복합제의 경우 하나의 DSUR을 기본으로 하지만 복합제의 각 유효성분에 대해 임상을 진행하는 경우 각 유효성분에 대한 별도의 DSUR이 필요하다. 복합제가 아닌 단일 제제를 병용(다제 병용)으로 사용하는 경우 다제 병용치료에 대한 하나의 DSUR을 기본으로, 하나 또는 그 이상의 개별 성분에 대한 DSUR이 필요하다. 약의 개발에 복수의 의뢰자가 참여하는 경우, 특히 공동개발이나 기타 계약상 협약 형태로 개발된다면 하나의 각 의뢰자가 개별 DSUR을 제출하는 대신 하나의 공동 DSUR 제출로 갈음할 수 있다. DSUR의 연례 정기보고서의 시작일은 국제 개발 승인일(DIBD)을 적용키로 했다. DIBD는 전세계 어느나라에서든 임상시험을 실시하기 위해 의뢰자가 첫 번째 승인을 받은 날을 기준으로 하는데 DSUR 역시 최초 DIBD를 기준으로 하면 된다. 공식 승인 절차가 없는 국가에서 첫 번째 임상시험이 수행된 경우 의뢰자가 임상시험의 시작과 관련된 적절한 날짜를 지정하고, DSUR 제출은 자료 마감 시점으로부터 60일 이내 모든 해당 규제당국에 제출해야 한다. 한편 보고 기간 동안의 안전성 사건이 발생하면 조치 사항도 함께 기재해야 한다. 조치 사항에는 시험약과 관련해 윤리적 또는 안전성 이유로 임상 승인 반려 혹은 조기 종료, 약의 회수 등 조치가 취해진 이유 및 이전에 취해진 조치 관련 새로운 정보를 포함해야 한다. 이외 의뢰자는 비임상 정보 등 각종 정보들을 획득해 안전성 종합 평가를 해야 한다. 보고 기간 중 획득한 모든 새로운 임상, 비임상, 역학관련 정보를 시험약에 대한 기존의 지식과 비교한 간결하고 통합된 평가로 이전 항목들에서 제시한 정보의 해석 및 임상시험 대상자에 미치는 의미를 설명해야 한다. 이어 누적 안전성 자료로부터 확인된 위험과 예상되는 유효성/유익성간의 균형에 대해 설명하고 이전 DSUR 이후 규명된 위험을 고려할 때 예상되는 유효성/유익성 간의 변화가 있는지에 대해서도 언급해야 한다.

메디칼타임즈=최선 기자 임상시험 의약품의 안전성 관리 정기보고 제도(Development Safety Update Report, DSUR)가 내년부터 시작될 것으로 전망된다. 임상시험 정보부터 안전성 세부 정보, 조치 현황 등 다양한 정보를 수집, 제출해야 하는만큼 부담 완화 측면에서 신약부터 단계적으로 확대 적용한다는 것이 식약처의 방침이다. 식품의약품안전처는 7일 DSUR 적용을 위한 약사법 하위 규정 개정을 추진 중이라고 밝혔다. 식약처 관계자는 "올해 마무리 짓는 것을 목표로 미국 유럽 등 국제적 기준에 준하는 약사법 하위 규정 개정을 추진하고 있다"며 "2022년 신약부터 단계적으로 의무화할 예정"이라고 밝혔다. DSUR은 임상시험 중 발생한 모든 안전성 정보 평가 결과를 정기 보고하는 것을 주요 골자로 한다. 미국, 유럽 등 해외 의약선진국의 경우 DSUR 제도를 시행하고 있지만 국내에선 법적 의무화 근거가 없어 권고 수준에 머무르고 있는 상황. 식약처는 현행 임상 과정에서 발생한 중대한 이상 반응(SUSAR)만을 검토하는 실정이다. 식약처 관계자는 "DSUR 의무화에 대비해 작년 말 의약품 등의 안전에 관한 규칙 개정안 및 정보 보고 관련 민원인 안내서를 마련했다"며 "임상시험약의 포괄적 정보를 매년 수집, 분석해 위해 요소를 평가하고 긴급한 문제 발생 시 7일 이내 보고하게 하는 등 세부안을 마련하고 있다"고 말했다. 식약처는 이를 위해 의약품국제조화회의(ICH E2F) 가이드라인을 참고해 제도를 기획중이다. 이에 따르면 보고 대상은 ▲시험약을 사용한 임상시험 ▲시험약을 치료적 목적으로 사용 ▲의약품 제조 과정중 변경을 뒷받침하기 위해 수행된 임상 ▲제조 과정 또는 미생물학적 변화 ▲비임상시험 등을 대다수 임상을 포괄한다. DSUR 보고 대상자는 임상 과정에서 발생한 안전성 정보의 변동, 누적 노출 평가, 중대한 유해사례, 문헌, 지역별 특화 정보, 전반적인 안전성 평가, 중요한 위해성 요약 등을 수집, 평가해 제출해야 한다. 식약처 관계자는 "제출 보고서의 검토 및 평가에 상당한 인력이 필요하기 때문에 제도 안착을 위해서는 인력 충원이 필요하다"며 "법제화 이후 인력 확보 방안에 대해 집중하겠다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 식품의약품안전처가 올해 임상시험 중 발생한 모든 안전성 정보 평가 결과에 대해 정기보고(Development Safety Update Report, DSUR)를 의무화 하는 방안을 추진한다. 현행 환자 안전을 위협하거나 중대하고 예측치 못한 부작용에 그치는 것이 아니라 임상시험 약의 모든 안전성 정보를 정기적으로 보고해야 하는 만큼 허가 이후 의약품 관리가 보다 철저해질 전망이다. 8일 식품의약품안전처에 따르면 식약처는 올해 내 추진을 목표로 정기적 안전성 정보 보고 의무화 방안 도입을 검토중인 것으로 확인됐다. 식약처 관계자는 "DSUR 의무화 및 세부 기준에 대해 총리령 개정을 추진 중에 있다"며 "연내 완료를 목표로 하고 있다"고 말했다. 작년 말 식약처는 DSUR 의무화를 위한 '의약품 등의 안전에 관한 규칙' 개정안 및 정보 보고 관련 민원인 안내서를 마련한 바 있다. 현행 보고 대상은 안전 위협 등의 안전성 정보 보고, 중대하고 예측하지 못한 부작용(SUSAR)이지만 DSUR이 의무화되면 문헌, 관찰연구를 포함한 임상시험 약의 모든 안전성 정보를 종합적으로 평가해 정기적으로 보고서를 제출해야 한다. 계획에 따르면 보고 대상은 대상자의 안전 위협, 임상시험 실시 영향 요소, 임상시험 진행 관련 심사위원회의 결정사항 변경에 영향을 미치는 요소로 확대된다. 보고 항목은 임상시험 정보부터 안전성 세부 정보, 조치 현황, 실시기관 현황, 임상시험대상자 참여 현황을 포괄하게 된다. 보고 기한은 의뢰자가 해당 정보를 취득한 날로부터 보고하되, 늦어도 15일 이내(긴급안전조치의 경우는 7일 이내)에 해야 한다. 최근 임상시험이 다양하고 복잡화짐에 따라 임상시험약의 포괄적 정보를 매년 수집, 분석해 위해 요소 평가를 강화할 필요가 있다는 게 식약처의 판단. 다만 DSUR 보고를 검토해 허가 사항에 반영하는 일에 인력 충원이 필수적이라는 점에서 제도 연착륙까지는 시간이 소요될 전망이다. 2016년부터 위해성관리계획(RMP) 의약품에 대해 안전성 정보 보고(Periodic Safety Update Report, PSUR)를 시행했지만 여전히 제도가 공회전한다는 비판이 시민단체, 국회 등에서 지속 제기된 바 있기 때문이다. 업계 관계자는 "DSUR의 의무화에 앞서 인력 충원이 선행돼야 한다"며 "보고된 위해성 관련 내용을 허가 사항에 반영하고 선제적으로 대응하는 것은 사람이 해야 하기 때문"이라고 설명했다. 그는 "의약 선진국으로 일컫는 나라에서는 이미 이 제도를 의무화해 시행하고 있다"며 "안전성 최신 보고를 해외 기관에 의존하는 것은 인력 공백에 기인한 바가 크기 때문에 인원 충원이 병행돼야 제도가 순항할 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=메디칼타임즈 필자는 작년 7월부터 식약처의 부실한 의약품/의료기기 안전관리 부실에 항의하기 위해 국회 앞에서 1인 시위를 했다. 이로 인해 3개월 정직과 해고 처분을 받았다. 이번 칼럼에서는 필자가 왜 그렇게 할 수밖에 없었는가를 얘기해 보고자 한다. 최근 뉴스에 따르면 우리나라에서 승인되는 임상시험이 점점 증가되고 있다. 임상시험이란 아직 안전성, 유효성이 입증되지 않은 의약품에 대한 시험이기 때문에 승인 후 안전성 감시가 매우 중요하다. 미국의 FDA는 임상시험 승인 후 안전성 정보를 모니터링해 중대한 우려가 발생했을 때 수시로 임상시험 보류, 임상시험 취소 등 강력한 조치를 취하고 있다. 그러나 우리나라는 이런 조치가 취해진 적이 거의 없다. 왜일까? 임상시험 승인 후 안전성 정보를 제대로 검토하지 않기 때문이다. 의약품/의료기기 안전성 정보를 전문적으로 검토해야 하는 이유는 부작용의 약 50%는 예방 또는 관리가 가능하기 때문이다. 발생 자체를 막을 수 있는 경우는 많지 않지만, 위해관리계획의 조기 수립으로 상당 부분 관리될 수 있는 것이다. 예를 들어 한미약품의 올리타정에서 문제가 됐던 중증피부반응(독성표피괴사용해, 스티븐스존슨증후군 등) 부작용의 경우 1건만 발생해도 즉각 연구자들에게 정보를 알려서 충분히 경고했다면 추후 발생한 사례에서는 좀 더 초기에 관리되고, 사망을 방지했을 가능성이 높다. 이렇게 안전성 관리가 적절하게 됐다면 약물 개발이 중지되는 최악의 결과까지는 가지 않았을 것이다. 즉, 안전성 관리는 신약개발 성공에도 매우 중요하며, 이를 잘 아는 다국적 제약회사는 안전성 관리에 막대한 투자를 한다. 임상시험 승인 후 안전성 정보는 두가지 형태로 식약처에 보고되는데, 한가지는 임상시험 중 발생한 이상반응을 전반적으로 정리한 개발 중 의약품의 정기안전성보고(Development Safety Update Report, DSUR)로서 가장 중요한 자료라고 볼 수 있다. 그런데, 식약처는 이를 전혀 검토하지 않고 있었다. 2010년 식약처 연구용역보고서에서 정기적인 DSUR 보고의 필요성에 대한 결론이 도출됐고, 2012년, 2015년 식약처에서 발행한 '임상시험 관련 자주 묻는 질의응답집'에 임상시험을 시행하는 회사가 주기적으로 DSUR 을 제출하도록 명시했음에도 불구하고, 식약처는 회사가 DSUR을 제출하는지조차 감시하지 않았다. 결국 식약처에서 임상시험 관련 안전성 정보로서 검토하는 유일한 정보는 예상하지 못한 중대한약물이상반응(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR) 한가지이다. 또한 다국가 임상의 경우 해외에서 발생하는 SUSAR가 훨씬 많지만, 식약처는 해외 발생사례는 보고만 받고 검토는 하지 않으며, 오직 국내 발생한 SUSAR만 검토하고 있다. 그런데 이 유일하게 검토하는 국내 SUSAR 조차 제대로 검토되지 않고 있었다. 필자가 식약처에 들어갔을 때 검토하지 않은 SUSAR 보고서가 수개월 ~ 1년치 이상 쌓여 있었다. 임상시험 중 안전성 정보는 즉각 검토돼 필요한 경우 즉각 조치가 취해져야 함에도 말이다. 식약처가 얼마나 임상시험 승인 후 안전성 모니터링을 부실하게 하고 있는가 확인하니 너무 절망이 됐다. 우리나라 임상시험에 참여하는 환자들이 불쌍하다는 생각이 들었다. 필자는 식약처 고위 공무원들에게 DSUR 검토를 하라고 여러 차례 메일과 구두로 요청했으나 아무런 답변이 없었다. 식약처 고위 공무원들의 공통된 특징은 메일을 보내도 아무런 답변이 없다는 점이다. 세미나 등에서도 여러 차례 동일한 의견을 얘기했으나, 역시 아무런 답변이 없었다. 심지어 어떤 의약품이 황당하게 허가가 된 것을 확인하고 허가취소하라는 메일을 보내도 아무런 답변이 없었다. 소위 전문가 집단이라는 조직이 이 정도로 완고하다면 사실상 전문가 집단이라고 할 수 없다. 전문성은 반드시 유연성을 동반하기 때문이다. 식약처의 완고함에 깊이 절망했지만, 부실한 의약품/의료기기 안전성 관리는 대한민국 국민에게큰 영향을 주기 때문에, 작은 변화라도 만들기 위해서 식약처 고위공무원들에게 임상심사위원(의사) 중 2명이라도 안전성 검토를 전담하게 해달라고 요청했다. 안전성 검토 부서조차 없는 식약처 평가원에 작은 시작이라도 만들 수 있게 해달라고 간곡히 요청했다. 필자는 성격상 간곡히 요청하는 사람이 아니지만, 고위 공무원들이 역시나 아무런 답변이 없을 때에도 다시 한 번 간곡히 메일로 요청했다. 직접 만나게 될 계기가 생겼을 때 다시 한번 간곡히 부탁했다. 그러나 역시 무반응이었다. 이 때 필자는 깨달았다. 식약처는 못하는 것이 아니라 안하는 것이라는 것을! 더 이상 내부에서는 어떤 발전도 도모할 수 없겠다는 결정을 하게 됐다. 그리고, 국민들에게 많은 영향을 끼칠 수밖에 없는 식약처의 부실한 의약품/의료기기 안전성 관리에 대해서 국민들이 적어도 알기는 해야 하므로 1인 시위를 하게 된 것이다. BTS 프로듀서 방시혁 대표가 한 대학교 졸업식에서 이런 말을 했다. "세상에는 타협이 너무 많고, 많은 사람들이 일을 만드는게 껄끄럽다는 이유 등으로 현실에 안주하지만 나는 태생적으로 그것을 못한다" 필자 또한 그러하다. 식약처가 2020년부터는 DSUR을 검토하겠다고 발표하고, 최근 식약처 평가원에 SUSAR 검토하는 전담 임상심사위원이 생긴다(생겼다)는 말을 들으니, 나의 분노가 헛되지는 않았다. 하지만 과연 식약처는 DSUR을 제대로 검토할 수 있을까? 현재의 의사 인원으로는 절대로 불가능하다고 말할 수 있겠다. 차라리 약물부작용감시의 경험이 있는 지역약물감시센터에 외주를 주기 바란다. 다음 칼럼에서는 허가 후 안전성 정보인 PSUR 검토의 실상에 대해서 알아보자. ※칼럼은 개인 의견으로 본지 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.

메디칼타임즈=메디칼타임즈 최근 일본의 real world data를 통해 오시머티닙 심장 독성이 경고되었다. 관련 뉴스를 보면서 참 많은 생각이 스쳐 지나갔다. 오시머티닙 심장 독성은 우리나라에서는 발생하지 않았을까? 그렇지 않다. 그런데 왜 우리나라에서는 좀 더 일찍 문제가 제기되지 않았을까? 문제를 제기한 사람이 없어서 그랬을까? 이 또한 그렇지 않다. 필자는 식약처에서 동료 임상심사위원과 함께 2017년 5~6월에 오시머티닙 관련 심장 독성 SUSAR 사례를 검토하였다. SUSAR(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)는 임상시험 중 발생하는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응으로서 오시머티닙 심장 독성 사례는 대부분 후유증을 남기는 중대한 사례였고, 드물게 사망도 초래하였다. 오시머티닙은 임상2상에서 심박출계수(ejection fraction)가 감소하는 심장독성 징후가 관찰되어, 임상2상으로 조건부 허가를 받을 때 심초음파 등을 통해 2~3개월마다 심장 기능 모니터링을 하도록 허가상 주의사항에 기술되어 있었다. 그럼에도 불구하고, 필자가 검토한 임상시험계획서에는 심장 기능 모니터링이 없었다. 즉 환자들은 오시머티닙을 투여받으면서 정기적인 심장 기능 모니터링을 받지 못한 것이다. 반면 오시머티닙의 타 임상시험에는 심장 기능 모니터링이 이루어졌는데, 오시머티닙 심장 독성 사례는 대부분 심장 기능 모니터링을 하지 않은 임상시험에서 발생하였다. 필자와 동료 임상심사위원은 식약처 담당 공무원에게 그 때라도 심장 기능 모니터링을 계획서에 삽입하도록 회사에 요청하는 것이 시험대상자들의 안전을 위해 필요하다는 의견을 여러 차례 구두로 말하였으나, 아무런 응답이 없었다. 필자는 완전히 막을 수는 없더라도 심장 기능 모니터링을 통해 부분적으로 막을 수 있는 부작용을 막지 않음으로 추후 유사한 사례가 발생할 수 있다고 생각하니 잠을 설치게 되었고, 심장 기능 모니터링을 추가하도록 간곡히 요청하는 메일을 식약처 공무원에게 보냈으나 여전히 아무런 답이 없었다. 아마도 해당 임상시험은 끝까지 심장 기능 모니터링 없이 진행되었을 것이다. 안전에 관한 하인리히의 법칙이 있다. 안전에 대한 작은 경고를 무시할 때 결국 대형사고가 발생할 수밖에 없다는 것이다. 또 머피의 법칙이라는 것도 있다. 일어날 일은 결국 일어나게 된다는 것이다. 의약품 안전도 마찬가지이다. 작은 경고를 무시할 때 대형사고가 발생하게 된다. 특히 아직 안전성이 입증되지 않은 약물의 임상시험 중에는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응이 발생할 수 있고, 이를 잘 검토하는 것은 임상시험에 참여하는 환자들에 대한 최소한의 책임인 것이다. 만약 2017년 5월경 식약처가 필자를 비롯한 임상심사위원들의 오시머티닙 심장 독성 경고에 적절한 조치를 취했다면 비록 그 이전의 사례는 안타깝지만 그 이후 유사한 사례의 발생은 일부 막을 수 있었을 것이다. 필자는 이렇게 충분히 막을 수 있는 의약품 안전에 대해서 내부 전문가의 조치 요청에도 불구하고 아무런 조치도 취하지 않은 식약처를 작년 10월에 검찰에 고발하였다. 이는 식약처의 직무유기이고, 이런 직무유기에도 불구하고 아무도 책임을 지지 않는다면 문제는 반복될 수 밖에 없으며, 그렇다면 임상시험에 참여하는 환자들의 안전은 담보될 수 없기 때문이다. 그럼 임상시험 중 발생하는 약물 부작용 검토가 지금은 좀 나아졌을까? 필자는 오히려 2017년 5월보다 더 나빠졌을 것이라고 확신한다. 당시에는 그래도 임상심사위원(식약처 근무 의사)이 모든 SUSAR를 검토했지만, 지금은 그렇지 않기 때문이다. 들리는 소문에 의하면 사망한 사례만 검토한다고 한다. 약물부작용으로 사망을 해야 검토를 받을 수 있다니… 참으로 안타까울 따름이다. 만약 의사 인력이 부족해서 그렇다면 그 부족한 의사 인력을 안전성 검토에 투입하는 것이 마땅하지 않은가. 식약처는 도대체 임상시험 안전에 관심이 있기는 한걸까? 식약처에 외치고 싶다. Have a shame!

메디칼타임즈=강윤희 위원 식약처 강윤희 심사위원의약품/의료기기는 태생적으로 위해성을 가지고 있으나, 환자에 미치는 유익이 위해를 상회할 때 허가를 하게 되며, 따라서 의약품/의료기기의 위해 평가는 언제나 유익과 맞물려서 평가하는 것이 바람직하다. 이를 유익/위해 밸런스(benefit/risk balance)라고 한다. 어떤 의약품/의료기기의 허가를 취소한다는 것은 이 유익/위해 밸런스를 재평가한 결과 유익이 허가 당시보다 작거나, 또는 유익보다 위해가 더 크다고 평가했기 때문이다. 유익/위해 밸런스는 정량적인 개념이 아니고 정성적인 개념이기 때문에 고도의 전문성이 요구된다. 위해를 과소평가하는 경우 환자에게 위험을 초래할 수 있다. 이 위험에는 사망 이라는 극단적인 경우부터, 설사나 두드러기 같이 일상 생활의 곤란은 있지만 조절 가능한 위험까지 매우 다양하다. 항암제의 경우 약물부작용으로 인한 사망의 위험성이 있더라도 허가를 하는 것은 환자들이 해당 약물을 복용하지 않으면 암으로 인해 사망할 수 밖에 없는 더 큰 위험에 놓여있기 때문이다. 예를 들어 다이안느 35와 같이 건강한 사람이 복용하는 피임제의 경우 단 한 건의 발암 사례로도 피임제 적응증이 취소되기도 한다. 왜냐하면 암이 발생할 수도 있는 피임제를 복용할 필요는 없기 때문이다. (사실 이 약은 유전독성이 있어서 미국과 일본에서는 허가가 나지 않았으며, 규제적인 관점에서 문제가 많은 약물이라고 생각한다) 어쨌든 이와 같이 위해 평가에는 여러 고려해야 할 요소들이 있지만, 대원칙은 환자 중심적으로 평가하는 것이다. 이 대원칙을 지키지 않으면 과소평가의 위험이 매우 크다. 또한 매우 중요한 점은 환자들에게 미치는 위험을 평가할 때 평균 위험, 평균 빈도를 평가하는 것이 아니라, 최악의 상황, 즉 최악의 부작용을 경험하는 그 누군가의 환자를 기준으로 해야 한다. 이 점이 매우 중요하다. 유효성은 정량적인 평균을 본다. 그러나 안전성은 최악의 상황을 기준으로 해야만 위해로 인해 치명적인 사례가 발생하는 것을 막을 수 있다. 필자는 식약처에서 일하면서 임상시험 중 발생하는 예상하지 못한 중대한 약물부작용(SUSAR)을 검토하는 일을 하고 있다. 현재 식약처에서 임상시험을 승인하고 안전성을 모니터링하기 위해 DSUR(개발 중인 약의 정기적인 안전성 보고)을 검토하고 있지 않기 때문에 SUSAR 는 유일한 임상시험의 안전성 모니터링이므로, 매우 중요한 것이다. 필자가 식약처에 들어간지 얼마 안돼 한 항암제 임상시험 중 심장독성으로 인한 사망 건이 SUSAR로 보고돼 검토하게 됐다. 해당 항암제의 국내 임상에서 심장 독성 사례는 총 5건이 보고됐고, 1건은 사망, 그 외 4건은 후유증을 남겼다. 해당 항암제는 이전에도 심장 독성 사례가 보고된 바 있어서 허가상 주의사항에도 2~3개월마다 심장 모니터링을 하도록 기술돼 있었으나, 해당 임상시험은 심장 모니터링이 없이 승인이 됐으므로, 필자는 그 때라도 심장 모니터링을 계획서에 삽입해 안전성 관리를 강화해야 한다고 구두로, 메일로 여러 차례 요청했으나 받아들여지지 않았다. 비록 5건이 이 약물을 복용한 전체 환자에 비하면 매우 적은 사례일 수 있다. 그러나 약물 부작용은 대부분의 경우 복불복이기 때문에 어느 환자에게 발생할지 알 수 없는 경우가 많으며, 해당 부작용을 경험하는 환자에게는 발생 확률이 100%가 되는 것이다. 그러므로 안전성을 평가할 때는 해당 위해를 경험하는 환자 그 한 사람을 기준으로 평가해야 한다. 그럴 때 가장 적절한 평가를 할 수 있고, 이에 따라 바람직한 안전성 관리 대책을 세울 수 있다. 위해를 평가할 때 또 한가지 주의해야 할 점이 과대평가이다. 위해 평가에서 과소평가가 가장 위험하다면, 과대평가는 그 다음으로 위험하다. 과대평가를 하는 경우 환자에게 미치는 유익은 거의 없거나 매우 적은 반면 관련 산업에 큰 피해를 주기 때문이다. 예를 들어서 어떤 의약품의 위해를 과대평가해 허가를 취소한다고 하자. 관련 의약품을 생산하고 관리하는 사람들이 직장을 잃어버릴 수 있는 것이다. 그러므로 과소 평가를 가장 주의해야 하지만, 과대 평가 또한 주의해야 환자와 제약/의료기기 산업 모두에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 가장 흔하게 과대 평가를 할 수 있는 부분이 잠재적 위험에 대한 것이다. 위험에는 이미 환자에서의 발병 사례가 입증된 위험(identified risk)이 있고, 아직 발병 사례는 없지만 가능성이 있는 잠재적 위험(potential risk)이 있다. 잠재적 위험에 대해서는 매우 주의깊게 접근해야 한다. 필자가 한 번은 MRI 검사에 사용되는 선형 가돌리늄 조영제에 대한 위해 평가를 한 적이 있다. 이유는 유럽의 규제기관인 EMA 에서 선형 가돌리늄 조영제가 MRI 검사 이후에도 그 조영제 신호가 계속 잔류하는 현상이 있으므로 이에 따른 어떤 위험이 있을 수 있으므로 선제적으로 허가를 취소했기 때문이었다. 그런데 필자가 여러 자료를 살펴본 결과 MRI 검사 후 조영제 신호가 잔류하기는 했으나, 어떤 실제적인 관련 증상/증후/질병이 밝혀지지는 않았고, 동물시험에서도 같은 현상이 있었으나 동물의 부검시 뇌에 어떤 병리학적 병변이 관찰되지 않았다. 즉, 잠재적 위험에 해당하는 위험이었고, 환자에게 미치는 위험은 입증되지 않았다. 이 조영제의 처방 상황을 검토해보니, 대부분 국내 제약회사가 제네릭으로 생산하고 있었고, 연간 수십억에 이르는 처방이 이루어지고 있었다. 따라서 과대 평가로 국내 제약회사에 피해를 줄 수 있는 점이 있다고 생각됐다. 따라서 허가상 주의사항에 해당 내용(뇌 잔류 현상)을 추가해 의료진들이 주의해 처방하도록 하는 수준의 안전성 관리가 적절하다고 판단했다. 이 건은 중앙약사심의위원회까지 상정돼 같은 결론이 내려졌다. 그러나 잠재적 위험은 언제든지 입증된 위험으로 바뀔 수 있으므로 이후 면밀한 추적이 필요하다. 최근 일련의 안전성 이슈가 있었다. 인보사 사태, 인공유방 사태, 라니티딘 사태, 액상 전자담배 사태 등이 그렇다. 앞으로는 각각의 사례에 대해서 식약처로 대표되는 정부가 위해 평가를 적절하게 했는지에 대해서 의견을 정리해보고자 한다.※ 칼럼은 개인 의견으로 저자 소속 기관과 일치하지 않을 수 있습니다.

메디칼타임즈=최선 기자 의약품 부작용 발생이 2017년 25만건으로 최근 3년간 지속 증가한 것으로 나타났다. 효능군에서는 해열·진통·소염제의 부작용 발생 건 수가 가장 많았다. 최근 보건복지부가 국회에 제출한 국정감사 자료에 따르면 올해 6월 기준 의약품 부작용 발생 건수는 12만 6261건으로 최근 의약품 부작용이 지속 증가 추세를 그리고 있다. 부작용 정보관리 시스템에 집계된 부작용은 2014년 18만 3554건에서 2015년 19만 8037건, 2016년 22만 8939건, 2017년 25만 2611건이었다. 올해 6월까지는 12만 6261건으로 부작용 증가 추세를 고려하면 올해 총 부작용 보고 건수는 작년 수준이거나 그 수준을 소폭 상회할 것으로 추산된다. 임상시험 중 발생한 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응(SUSAR)에서는 사망이 증가하는 추세다. 약물이상 반응으로 인한 사망은 2014년 9건에서 2015년 16건, 2016년 21건, 2017년 28건, 2018년 6월 14건이었다. 같은 기간 입원 등 기타는 218건, 222건, 288건, 262건, 130건을 기록했다. 의약품 부작용의 이상사례 유형은 올해 6월 기준 오심이 2만 1065건, 이어 가려움증 1만 2241건, 구토 9837건, 두드러기 9757건, 어지러움 9727건, 발진 8261건, 소화불량 3847건, 설사 3639건, 두통 3580건, 졸림 2739건 등의 순이었다. 10대 이상사례 유형은 지난 5년간 소폭의 순위 변동만 있을 뿐 대동소이했다. 효능군별 부작용은 2015년부터 해열·진통·소염제가 최다를 기록하고 있다. 해열·진통·소염제는 2015년 2만 7538건에서 2016년 3만 1104건, 2017년 3만 3974건, 2018년 6월 1만 8973건으로 증가했다. 한편 사후피임약의 부작용도 올해 급증 추세다. 사후피임약 부작용은 2014년 517건에서 2015년 274건, 2016년 21건, 2017년 18건으로 감소했지만 올해 6월 153건을 기록하며 급증했다. 부작용은 의약외품과 달리 의약품에서 빈번했다. 2016년 의약품의 전체 부작용 건수는 21만 7671건에서 2017년 23만 6255건, 2018년 6월까지 11만 8504건으로 늘어난 반면 같은 기간 의약외품은 690건에서 1176건, 307건으로 감소했다. 의약품안전관리원에 보고된 부작용은 해당 의약품등과의 인과관계 여부와 관계없이 이상사례 의심약물로 보고된 것으로서, 동 자료만으로는 특정 제품에 의해 부작용이 발생했다고 확정할 수는 없다. 의약품 부작용 증가와 관련 복지부는 "2012년 4월 한국의약품안전관리원이 설립됐다"며 "이후 부작용 보고에 대한 지속적인 홍보 및 지역의약품안전센터 확대 지정 등 부작용 보고 활성화 정책으로 인해 지속적으로 증가한 것으로 보인다"고 분석했다.

메디칼타임즈=최선 기자 식품의약품안전처(처장 손문기)가 임상시험대상자의 임상시험 중복 참여 여부를 병원 등 임상시험실시기관이 시험 전 실시간으로 확인하는 시스템을 도입한다. 9일 식약처는 "임상시험대상자 대상자의 중복 참여를 확인할 수 있는 임상시험 안전관리시스템을 구축하고 본격 운영한다"고 밝혔다. 이번 시스템은 임상시험에 참여하는 대상자가 단기간 내 다른 임상시험에 중복 참여를 방지해 시험대상자의 안전을 확보하고, 임상시험 실시기관의 임상시험 관련 보고의 편의성을 높이기 위해 마련됐다. 임상시험 안전관리시스템의 주요기능은 ▲임상시험 대상자 중복 참여 여부 확인 ▲임상시험 중 발생한 중대한 약물이상반응 보고 ▲임상시험 실시상황 보고 등이다. 우선 임상시험실시기관이 임상시험 실시 전 안전관리시스템에 직접 접속해 임상시험에 참여하려는 대상자가 3개월 내 다른 임상시험에 중복 참여했는지 여부를 확인할 수 있게 된다. 지금까지 임상시험실시기관이 이메일 등으로 시험 참여 예정자를 식약처에 보고하면 중복 참여 여부를 확인하고 임상시험실시기관에 통보해 왔다. 임상시험실시기관 등이 임상시험 중에 나타날 수 있는 '예상하지 못한 중대한 약물이상반응(SUSAR)'은 그 동안 문서로만 식약처에 보고했으나, 이번 개발된 시스템으로도 정확하고 신속하게 보고할 수 있게 된다. 또 임상시험 의뢰자·실시기관이 매년 2월 문서로 보고하던 임상시험 진행상황, 종료 등의 '임상시험 실시상황'은 '임상시험 안전관리시스템'이나 문서로 보고할 수 있게 된다. 식약처는 이번 시스템 도입을 통해 임상시험 대상자에 대한 안전관리가 더욱 체계적으로 이뤄질 것이며, 앞으로도 임상시험 안전관리 강화를 위해 더욱 노력해 나가겠다고 밝혔다.